알츠하이머병 위험 높이는 유전자 억제하는 분자 발견

알츠하이머병 위험 높이는 유전자 억제하는 분자 발견: 최재백 / 기사승인 : 2024-02-19 15:17:40

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▲ 알츠하이머병 발생 위험을 높이는 유전적 소인 중 하나인 APOEe4 유전자를 억제하는 분자를 발견했다는 연구 결과가 나왔다. (사진=DB)

[mdtoday=최재백 기자] 알츠하이머병 발생 위험을 높이는 유전적 소인 중 하나인 APOEe4 유전자를 억제하는 분자가 발견됐다.

알츠하이머병 발생 위험을 높이는 유전적 소인 중 하나인 APOEe4 유전자를 억제하는 분자를 발견했다는 연구 결과가 ‘커뮤니케이션즈 생물학(Communications Biology)’에 실렸다.

알츠하이머병 환자의 40~65%에서 적어도 하나 이상의 APOEe4 대립유전자가 발견되는데, 알츠하이머병 발생 위험에 영향을 미치는 아포지단백 E(APOE) 유전자의 일종인 APOEe4 유전자는 세포의 베타-아밀로이드 반 제거 능력을 억제한다.

APOEe4는 지질 대사를 교란할 뿐만 아니라 베타-아밀로이드 병리에 관여하여 알츠하이머병을 포함한 각종 치매 위험을 증가시키며, 최신 연구에 따르면 APOEe4는 자가포식(Autophagy) 작용을 하는 유전자를 차단하여 베타-아밀로이드의 축적을 촉진하는 것으로 나타났다.

다시 말해, APOEe4 유전자가 발현된 사람은 뇌 속 노폐물이 잘 청소되지 못하여 알츠하이머병에 특징적인 아밀로이드 및 타우 단백질이 독성을 유발할 만큼 축적되기 쉽다.

이에 아칸소 의과학 대학(University of Arkansas for Medical Sciences)의 연구팀은 APOEe4 단백질에 결합해 그로부터 비롯되는 유해 효과를 억제할 수 있는 분자를 발견했다고 전했다.

연구팀은 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)의 생체 외(in vitro), 생체 내(in vivo) 모델과 생쥐 모델을 이용해 연구를 수행했다.

그들은 분자 모델에서 APOEe4가 결합했을 때 자가포식이 억제되는 DNA상의 결합 부위를 찾아낸 뒤, 해당 부위에 APOEe4 대신 결합해 APOEe4 작용을 막고 베타-아밀로이드 자가포식 작용이 지속될 수 있도록 하는 분자를 찾고자 했다.

그들은 APOEe4의 포켓 영역에 결합해 APOEe4 작용을 차단하는 CBA2 분자를 발견했다고 전했다.

전문가들은 CBA2 분자가 APOEe4 포켓 영역에 선택적으로 결합하여 각종 APOEe4-발현 모델에서 자가포식 관련 전사 과정을 복원하는 효능이 있었다고 설명했다.

알츠하이머병과 유사한 변화를 띠도록 유전적으로 조작된 예쁜꼬마선충 모델에서 CBA2는 베타-아밀로이드가 축적되는 것을 현저하게 줄였고, 화학적 자극에 대한 반응인 화학주성(Chemotaxis)이 감소하는 것을 역전시켰다.

또한 APOEe4 유전자를 발현하도록 조작된 생쥐에서는 CBA2 분자에 의해 자가포식 관련 유전자의 발현이 증가한 것으로 나타났다.

한편 전문가들은 이번 연구가 동물 모델을 이용했으므로 인간에게 안전하거나 효과적일지는 알 수 없다고 말했고, 특히 뇌 내 노폐물 청소를 촉진하는 CBA2의 작용이 사람보다 생쥐에서 더 두드러졌다고 주의했다. 따라서 추가 임상시험을 거쳐 CBA2 분자의 효능을 입증할 필요가 있다고 전망했다.

연구팀은 미래에 CBA2를 활용한 유전자 기반의 치료를 개발해 아밀로이드 축적을 막고 알츠하이머병 증상을 완화할 수 있기를 기대했다. 그들은 인간을 대상으로 안전성과 효능이 증명되면, CBA2 분자가 APOEe4 대립유전자를 지닌 알츠하이머병 환자를 위한 분자적 표적 치료로 가치가 있다고 평가했다.

전문가들 역시 APOEe4의 해로운 작용을 특이적으로 차단하는 화합물을 찾은 것은 처음이라는 데에 의의를 두었다.