파킨슨병 발생 기전과 관련된 잠재적인 치료제 발견

파킨슨병 발생 기전과 관련된 잠재적인 치료제 발견: 한지혁 / 기사승인 : 2022-11-04 17:30:24

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▲ 특정 단백질에 작용하는 약물이 파킨슨병에 대한 잠재력을 보였다는 연구 결과가 나왔다. (사진=DB)

[mdtoday=한지혁 기자] 특정 단백질에 작용하는 약물이 파킨슨병에 대한 잠재력을 보였다는 연구 결과가 나왔다.

파킨슨병의 발생과 관련된 유전자를 타겟으로 하는 치료제 관련 연구 결과가 학술지 ‘사이언스 시그널링(Science Signaling)’에 실렸다.

파킨슨병은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경 퇴행성 질환으로, 전 세계적으로 약 1천만 명이 파킨슨병을 진단받은 채 살아가고 있다.

파킨슨병은 일반적으로 떨림, 근육 경직, 균형 유지의 어려움과 같은 운동 증상을 동반한다. 파킨슨병의 운동 증상은 움직임을 조절하는 데 관여하는 중뇌의 ‘흑색질(substantia nigra)’ 부위에 위치하는 도파민 뉴런의 손실과 관련이 있다.

알츠하이머병에서 베타-아밀로이드와 타우 단백질이 비정상적으로 축적되는 것처럼, 파킨슨병 역시 중뇌와 뇌간에 알파-시뉴클린 단백질이 비정상적으로 응집되어 발생한다. 이러한 단백질의 축적은 신경세포 독성을 유발하여 세포 사망을 초래한다.

파킨슨병에서의 도파민 뉴런 손실은 알파-시뉴클린의 축적 외에도 미토콘드리아의 기능 장애와 관련 있다. 미토콘드리아는 세포의 활동에 필요한 에너지를 생성하는 기관에 해당한다.

‘LRRK2’ 유전자 돌연변이는 파킨슨병의 가장 흔한 유전적 발생 원인 중 하나다. 특히, ‘LRRK2G22019S’라 불리는 특정 돌연변이는 유전자 활성을 증가시켜 유전적 파킨슨병의 발생 원인을 5~6%, 산발성 파킨슨병의 발생 원인을 1~2% 증가시키는 것으로 알려져 있다.이전의 연구에 따르면, 파킨슨병에서 LRRK2 유전자의 돌연변이는 뇌 속 알파-시뉴클린과 타우 단백의 비정상적인 축적과 연관성을 보였다.

또한, LRRK2는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 분해를 통해 생성된 단백질 단편 중 하나를 인산화시키는 것으로 나타났다. APP는 세포막에 걸쳐 있는 상태로 존재하며, 효소의 작용에 따라 여러 개의 단백질 파편을 생성한다.

예를 들어, 베타 및 감마-분비효소에 의한 APP의 순차적 분열은 알츠하이머병의 원인인 베타-아밀로이드 단백질의 생성으로 이어질 수 있다.

감마-분비효소에 의해 APP가 분열되는 경우 ‘APP 세포 내 도메인(AICD)’ 단백질이 생산되는데, 이렇게 생산된 AICD가 LRRK2에 의해 인산화되면 자연적으로 분해되지 않은 채 특정 유전자의 발현을 조절하는 역할을 수행한다.

연구진의 이전 연구 결과에 따르면 AICD의 과발현은 생쥐 모델에서 도파민 뉴런의 손실을 증가시켰다. 이러한 결과에 기반하여, 연구진은 AICD가 도파민 뉴런의 손실을 유발하는 기전에 관한 연구를 시작했다.

첫 번째로 진행된 세포 배양 실험에서, 연구진은 인산화된 AICD가 ‘FOXO3a’라 불리는 단백질과의 상호작용을 통해 LRRK2의 발현을 유도한다는 사실을 발견했다. FOXO3a 단백질은 스트레스 상황에서 AICD와의 상호작용을 통해 손상된 세포의 사멸을 촉진하는 역할을 한다.

연구진은 인산화된 AICD와 FOXO3a 사이의 상호작용이 LRRK2와 미토콘드리아 기능 장애 및 알파-시뉴클레인 축적 간 연관성을 매개한다고 주장했다. LRRK2가 AICD의 인산화 작용을 유도한 뒤, FOXO3a와의 상호작용을 통해 스스로의 발현을 증가시키는 일종의 순환이 확인된 것이다.

두 번째로 생쥐 실험을 진행한 연구진은 LRRK2G2019S 돌연변이를 보이지만 APP 단백질이 결핍된 생쥐에서 LRRK2 수치가 더욱 낮다는 사실을 발견했다. 해당 생쥐들은 APP의 양이 정상인 생쥐들에 비해 미토콘드리아 기능 장애, 알파 시뉴클린 축적, 도파민 뉴런 손실의 정도가 덜했다.

대조적으로, AICD가 과발현된 LRRK2G22019S 돌연변이 생쥐에서는 LRRK2 발현의 증가 및 신경독성의 증가가 관찰됐다.

AICD의 효과를 추가로 조사하기 위해, 연구진은 LRRK2G2019S 돌연변이 생쥐 모델을 AICD 억제제인 ‘이타나프라세드(itanapraced)’로 치료했다. 이타나프라세드는 AICD 활성을 직접 억제함과 동시에 AICD의 생성에 관여하는 감마-분비효소를 억제하는 작용을 한다.

실험 결과, 이타나프라세드는 생쥐 모델의 중뇌에 위치한 도파민 신경세포의 미토콘드리아 기능 장애 및 알파-시뉴클레인의 축적, 궁극적으로는 신경세포의 손실 자체를 감소시켰다.

연구진은 이러한 결과가 파킨슨병에 대한 치료제의 개발로 이어질 수 있을 것이라는 긍정적인 전망을 내놓았다. 전문가들 역시 이타나프라세드가 파킨슨병과 알츠하이머병 환자들의 기능을 개선하고 보존할 수 있는 잠재력을 지닌다고 평가했다.

메디컬투데이 한지혁 ([email protected])